بن مندلسون حرفۀ بازیگری را با بازی در فیلم‌های استرالیایی آغاز کرد و پس از آن در فیلم‌هایی نظیر قلمرو حیوانات (۲۰۱۰)، شوالیه تاریکی برمی‌خیزد (۲۰۱۲)، روگ وان: داستانی از جنگ ستارگان (۲۰۱۶)، تاریک‌ترین لحظات (۲۰۱۷) و بازیکن شماره یک آماده (۲۰۱۸) به کارگردانی استیون اسپیلبرگ به نقش‌آفرینی پرداخت. در سال ۲۰۱۷، او برای ایفای نقش تالوس در فیلم‌های کاپیتان مارول (۲۰۱۹)، مرد عنکبوتی: دور از خانه (۲۰۱۹) و مینی‌سریال تهاجم مخفی (۲۰۲۳) به دنیای سینمایی مارول پیوست.مندلسون در سریال خط خون (۲۰۱۷–۲۰۱۵) که از نتفلیکس پخش می‌شد حضور یافت که برای او یک جایزۀ امی و یک نامزدی جایزۀ گلدن گلوب به همراه داشت. در سال ۲۰۲۰ در مینی‌سریال جنایی اچ‌بی‌او، بیگانه به‌ایفای نقش پرداخت.